---

Cell Res:胡榮貴組發現自閉症發生的分（fèn）子機製以及潛在的（de）治療靶點

2019-06-05 15:21:00

---

近（jìn）日，中科（kē）院生（shēng）化與細胞研究所胡榮貴課（kè）題組在Cell Research雜誌（zhì）上在線發表了題（tí）為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，該研究闡明了（le）泛素連接酶UBE3A過度激活引起自閉症譜係障礙疾（jí）病發生的具體分子機製以（yǐ）及發現了潛在（zài）的治療靶點。並且在小（xiǎo）鼠自閉症模型中發（fā）現，口服安全劑量的維甲酸能夠顯著的緩解模型小鼠的一係列（liè）自閉症特征行為，這為針對某些自閉症亞（yà）型的臨床幹預（yù）提供了（le）非（fēi）常有希（xī）望的分（fèn）子（zǐ）靶標。

 自閉症譜係障礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡稱“自閉症”，又名（míng）“孤獨（dú）症”，其核心症狀表現為社（shè）會（huì）性交流和溝通（tōng）的障礙，重複（fù）刻板（bǎn）行為，是一種（zhǒng）嚴重（chóng）的神經發（fā）育障礙性疾病。近年自閉症發病率呈急劇上升趨勢，發病率約為1%；我國目前自（zì）閉症患者（zhě）已超過1000萬，其（qí）中0-14歲的患兒超過200萬（wàn）。在自閉症病人中，染色（sè）體15q11-q13拷貝數（shù）擴增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的泛素連接酶UBE3A的過表達是自閉症發生的（de）重要因素之一。然而（ér），盡管目前已知有多種泛素連接（jiē）酶UBE3A的底物蛋（dàn）白被鑒定，並且其中有少（shǎo）數底物與ASD具有潛在的關聯，但是對於篩選（xuǎn）新的（de）與ASD發生有（yǒu）直接關聯性的UBE3A底物蛋白仍然具有（yǒu）十分（fèn）重（chóng）要的（de）意義。

 在（zài）這項研究中（zhōng），胡榮貴課題組研究人員在篩選鑒定泛素連接酶UBE3A底物蛋白的過程中意外的發現了UBE3A通過（guò）泛素化ALDH1A2 蛋白（維（wéi）生素A轉化（huà）成維甲酸過程中最重要的酶類）並抑製其維甲酸合成的（de）催化活性，提示了（le）維甲酸水平的降低可能參與（yǔ）了自閉症的發生（shēng）。

 隨後在小鼠自閉症模型中（zhōng）發現，口服安全劑量的維甲酸確實能夠顯（xiǎn）著的緩解模型小鼠的一係列自（zì）閉症特征行為，這為針對某些（xiē）自閉症亞（yà）型的臨床幹預提供了非常有希望的分子（zǐ）靶標。

 工作模型： 在自（zì）閉症疾病中，泛素連接酶UBE3A的過度激活（huó）引發底物ALDH1A家族蛋白的過量泛素化，從而負調控其維甲酸合成活性，幹擾RA的神經生物學功能（néng）。

 同時作者還發現ALDH1A的抑製劑（同時也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發自閉（bì）症的特征行為。這一發現提醒目前在臨床中被批準認為能安全用於妊娠期和哺乳期（qī）的藥物有可能會增加胎兒患自閉（bì）症的風（fēng）險。

 據（jù）悉，該（gāi）研究是在胡榮貴研究員（yuán）的指導下完成，由中科（kē）院上海生化細胞所博士後徐星星，博士生李傳銀、高曉博等完成。本研究中的自閉症患者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學夏昆、郭輝教授（shòu）提供。同（tóng）時（shí）也（yě）得到上（shàng）海生（shēng）化細胞所林其（qí）誰院士、阮康成、高大明研（yán）究（jiū）員，中科院神經所徐華泰、熊誌（zhì）奇、仇子（zǐ）龍、餘翔研（yán）究員，上（shàng）海精神衛生中心崔東紅教授以及威斯康辛醫學院梅玲教授的大（dà）力（lì）支持。

 原始出處：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]