---

ATRA通過Notch-1/Jagged-1信號通路修複ITP間充（chōng）質幹（gàn）細胞功（gōng）能不全

2020-07-20 11:09:00

---

ITP是一種自（zì）身免疫性疾病，其中樹突狀細胞(DCs)在免（miǎn）疫耐受破壞中起著至關重要的作用。間充（chōng）質幹細胞(MSCs)可以促進調節性樹突狀細胞（bāo）(regDCs)發育。ITP中與MSCs分化相關的DCs具有（yǒu）抑製CD3+T細胞增殖、抑（yì）製Th1分化、調節Tregs的能（néng）力。ITP骨髓間充質（zhì）幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的（de）表達減少。全反（fǎn）式維甲酸（ATRA）預（yù）處理可部分恢複ITP患者和（hé）正常人骨髓間充質幹（gàn）細胞誘導衍生regDCs的能（néng）力，部分糾正MSCs損傷，與Notch-1/Jagged-1信號通路相（xiàng）關。因（yīn）此ATRA是ITP的潛在治療選擇。 

 

方法 

32例新診斷的ITP患者 VS 20名健康對（duì）照組（zǔ）。采（cǎi）集其間充（chōng）質（zhì）幹細胞，用不同劑量的ATRA（10-9-10-6m）預處理，確定ATRA的******濃度（dù），采集經ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細胞共培養誘導DCs分化（huà）。 

 

結果

1.對照組MSCs可以顯著抑（yì）製mDCs上CD80/CD86的表達，而ITP-MSCs的抑製能力明顯受損（圖（tú）1A）。與對照組MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生成Tregs的比例明顯降低（圖1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信號通路在MSCs免疫調節中發揮了重要（yào）作用（yòng），Hes-1為Notch信號通路的靶基（jī）因（yīn），ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋（dàn）白表達顯著下降（圖1D、E）。

圖1.（A）CD80、CD86在mDCs、對照組MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的表達（B）原代培養的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百分（fèn）率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表達（D)對照組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表達

 

2.ATRA在10-9~10-7m的濃度梯度時可以顯著（zhe）促進（jìn）ITP-MSC介（jiè）導的CD80對DCs表達的（de）抑製作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者（zhě）CD80/CD86的表（biǎo）達能力增（zēng）強，而ATRA可以抑製DCs上CD80/CD86的表達（dá）（圖（tú）2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水平（圖2C）。

 

圖2.(A)用不同（tóng）濃度10-9~10-6m的ATRA處理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的（de）表達（dá）水平（B）CD80/CD86表達水平（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以增加NICD-1表達，顯著增加靶基因Hes-1的表達，上（shàng）調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。

圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表達水平（F）ATRA治療（liáo）後（hòu）MSCs中Hes-1的表達水平（H）經ATRA處理（lǐ）的MSCs中Jagged-1的表達水平

 

結（jié）論

ATRA是維生素（sù）A的重要（yào）代（dài）謝產物，具有生物活性，對機體的免疫和耐受起著重要作用。ATRA被用於治療急性早幼粒細胞（bāo）白（bái）血病和自身免疫性（xìng）疾病，如係統性紅斑（bān）狼瘡、類風濕關節炎等。本研究通過（guò）糾正MSC缺陷，提出了ATRA治療ITP的新機製（zhì）。結果發現，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與（yǔ）ITP的發病（bìng）機製有關。Notch-1/Jagged-1信號通路下調可能與ITP中MSCs的功能受損有關。ATRA預處理ITP-MSCs後，通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導regDCs分化的免疫調節能力明顯增強，進一步證實（shí）了ATRA是ITP治療（liáo）的新選擇。

 

 

 

參考文獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信息

1.該項研究指出以下哪個藥物具有調節Notch-1/Jagged-1信號（hào）通（tōng）路（lù）的作（zuò）用（）

A 全反式維甲酸     B 地（dì）塞米鬆     C 長（zhǎng）春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究采集的是哪一類ITP患者的骨髓標本（）

A. 持續性ITP       B.難治性ITP    C.慢性ITP     D.新診斷ITP

 

3.該項（xiàng）研究提出ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增多          B.減少       C.不變       D.不清（qīng）楚

 

答案

1.A   2.D   3.B