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全反式維甲酸對於難治性ITP的免疫調節治療

2020-04-02 11:11:00

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       特發性血小板（bǎn）減少性紫癜（ITP）可分為急性型特發性血小板減少性紫（zǐ）癜（aITP）和慢性型特（tè）發性血（xuè）小板減少性（xìng）紫癜（cITP），約1/3成人cITP患者可演變（biàn）為慢性難治性血小板減少性紫（zǐ）癜（RITP）。患者（zhě）長期對糖皮質（zhì）激（jī）素、免疫抑製劑和/或脾切除等一線治療無效或需要較高劑（jì）量潑尼鬆才能維持安全（quán）血小板數量。目前尚無統一的治療方案。多數學者認為ITP是一種細胞免疫和體液免疫共同參與的，以體（tǐ）液免疫為主的自身免疫性（xìng）疾（jí）病，在RITP患者體內CD4+T細胞表達異（yì）常，但初始的致病機製仍未知。

       全反式（shì）維甲酸（ATRA）是一種誘導分化劑，但同時也是一種免疫調節劑，並對NZB/WF小鼠的自身免疫性腎炎有顯著療效，可抑製Th1細胞而直接促進Th2細胞的分化，從而平衡Th1/Th2的（de）比率；另一方麵，ATRA可能發揮調節促炎和抗炎免疫反應之間的平衡，促（cù）進CD4+CD25+Treg細胞的分化，誘導Foxp3的表達，發揮調節體內紊亂的免疫係統，協助恢複正常的免疫功能。我們在臨床上觀察了（le）ATRA對RITP調控作用（yòng）及治療效果。

       方法（fǎ）: 納入28例（lì）患者，女15例, 男13例，年齡9-67歲，平均年齡31.6歲，病程7月-6年,平均病程（chéng）32.3個月。除1例少年患者激素治療外，其餘患者均服用環孢素等免疫抑製劑平均約4.4個月及2例脾切（qiē）無效患者。治療方案為在原無效方案中加入ATRA（10mg tid）。正常對（duì）照者為我（wǒ）院體檢中心選取的體檢結論（lùn）為正常的健康人，男7人，女10人，平均年齡32.3歲。RITP組和正常對照組年齡性別組成差異無統計學意義。

結果:

       療效:28例患者經ATRA治療後（hòu）顯效8例 ，良效7例，總有效率（lǜ）為53.6%，進步5例，無效8例，所有患者未出（chū）現肝腎功能損害。有效患者（zhě）血小板（bǎn）計數升至50x109/L以上所需時間為3.1個月。治（zhì）療後有效組（zǔ）患者（zhě）外周血小板數量達109.1±30.1x109/L，較治療前明顯升高（P<0.01）；無（wú）效組治療前後血小板計數未見明顯差異。見表1。

ATRA對RITP患者CD4+CD25highT細（xì）胞的（de）影響:RITP患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細（xì）胞表達水平（píng）明顯低於正常對照組（P<0.01）；治療有效組ATRA治療前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞（bāo）表達有差異（P<0.05）；無效組（zǔ）治療後患者外周血CD4+CD25+T及（jí）CD4+CD25highT細胞（bāo）表達水平較治（zhì）療前（qián）無顯（xiǎn）著差異。

ATRA對RITP患者T細胞因子的影響（xiǎng）: 治療前（qián）患（huàn）者血清IFN-γ、IL-4與TGF-β1濃度與正常對照組有顯（xiǎn）著差（chà）異（yì）（P<0.05）。經ATRA治療後，治療有效組IL-4與TGF-β1明顯上（shàng）升，較治療前顯著增加（P<0.05）；IFN-γ則明顯低於治療前（qián）（P<0.05）；無（wú）效（xiào）組治療前後均無差異；治療前患者血清IL-2和IL-10濃度較正（zhèng）常對照組無明顯差異，經ATRA治療前後均未見顯著差異。

討論: RITP是臨床上較難處理的出血性疾病（bìng）之一，患者有較嚴重的出血傾向應用各（gè）種強烈的免疫抑製劑治療療效不佳，副作用大，所以開發一種療效佳（jiā）且副作用小的藥物來治療RITP為一巨大挑戰。ATRA因其（qí）調節上皮細胞分化（huà）與生（shēng）長，維持上皮組織的正常角質化過程而應用於（yú）皮膚科，後發現ATRA具有（yǒu）很強的誘導分化腫瘤細胞作用，從而為我國為（wéi）治療急性早幼粒細胞白血病（APL）提供了新方法。近年來發（fā）現，ATRA具有較強的免疫調（diào）節作用。我（wǒ）們首次試用ATRA治療RITP總有效率達53.6%，2例患者服用ATRA後出現（xiàn）中、重度頭痛，停藥後症狀緩解（jiě）或好轉，而大（dà）部（bù）分服用ATRA患者出現口唇幹（gàn）裂（liè）但均未出現肝、腎功能（néng）損害（hài）。其隨訪最長時間為15個（gè）月，病人（rén）血小板計數恢複正常至今維持（chí）12個月（yuè）。